Nghiên cứu

Quản lý bệnh tật

Quản lý sau gãy xương

Trong khi các nỗ lực hiện tại nhằm ngăn chặn gãy xương do yếu xương và điều trị loãng xương, gãy xương vẫn là “triệu chứng” duy nhất của loãng xương và dường như là lý do phổ biến nhất cho chẩn đoán loãng xương. Nhiều mô hình tồn tại về cách quản lý loãng xương khi gãy xương xảy ra. Một số mô hình trong đó tập trung vào chăm sóc ban đầu hoặc đánh giá y khoa cấp cứu từ bác sĩ và khởi động liệu pháp điều trị loãng xương trong khi các mô hình khác tập trung vào bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình [30•]. Có tài liệu hỗ trợ cải thiện sự tuân thủ và tham gia khi bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình làm trung tâm dẫn đầu, ít nhất là lúc ban đầu [30•, 31]. Từ khi chăm sóc kéo dài sau gãy xương ít xảy ra với một bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình, khái niệm dịch vụ liên lạc sau gãy xương (fracture liaison service – FLS) đã phát triển. Dịch vụ này thường bao gồm một bác sĩ với sự giám sát bác sĩ. Mục đích của dịch vụ là nhằm xác định một tình trạng gãy xương do loãng xương, bắt đầu một công việc phù hợp và điều trị, và đảm bảo quản lý bệnh tật lâu dài. FLS cải thiện khởi đầu điều trị loãng xương, sự tham gia lâu dài với điều trị, và giảm nguy cơ gãy xương thứ phát, với một khoảng tiết kiệm chi phí tổng thể cho hệ thống y tế thông qua chăm sóc liên tục [32–38]. Trong khi mô hình tốt nhất vẫn chưa được xác định, các bệnh viện và bác sĩ nên thúc đẩy FLS bất kể phần thêm vào cuối cùng của nhóm, vì một số nghiên cứu hỗ trợ ngay cả một FLS giới hạn do tính hiệu quả từ cả kinh tế và quan điểm tái gãy xương [39,40]. Dịch vụ chỉnh hình là một dịch vụ đa ngành, bao gồm một bác sĩ phẫu thuật chỉnh hình và một bác sĩ lão khoa phối hợp phẫu thuật và chăm sóc y tế cho người cao tuổi sau khi tổn thương do chỉnh hình, thường là một gãy xương hông. Dịch vụ này thường dựa trên giao thức và có hiệu quả giảm tỉ lệ tử vong và cải thiện tỉ lệ mắc bệnh; tuy nhiên, cách tiếp cận đa ngành này không được kết luận cho việc giảm tỉ lệ gãy xương thứ phát, giảm số ngày nằm viện, và giảm thời gian phẫu thuật [41–43]. Dù bệnh nhân có thể xuất viện với thuốc điều trị loãng xương phù hợp tại nhà, nhưng sự theo dõi điều trị trong thời gian dài thường bị thiếu sót. Từ khi đánh giá loãng xương ở bệnh nhân nội trú không được hỗ trợ bởi chăm sóc y tế (Medicare) và sự phối hợp chăm sóc sức khỏe xương lâu dài sau khi xuất viện trở nên khó khăn hơn, những người khác ủng hộ việc sử dụng cả dịch vụ chỉnh hình, lão khoa và FLS để giúp cải thiện sức khỏe xương lâu dài. Dữ liệu cho thấy có hiệu quả giảm tỉ lệ tử vong, nguy cơ gãy xương thứ phát và có giá trị kinh tế [44, 45, 32, 46]. Tuy nhiên, mô hình đặc biệt cho chỉnh hình lão khoa, FLS hoặc kết hợp vẫn chưa được thiết lập.

 

Viên bổ sung

Viên bổ sung Canxi và vitamin D vẫn là yếu tố chính cho việc điều trị và quản lý bệnh loãng xương. Có một số thay đổi trong đề xuất liều lượng dùng hằng ngày, phụ thuộc vào nguồn cung cấp, nhưng khoảng giới hạn cho vitamin D thông thường từ 600–800 International Units mỗi ngày (IU/d) với canxi dao động từ 1000 đến 1200 mg/ngày chon am giới và phụ nữ trên 50 tuổi [47, 48]. Một loại thuốc tương đối rẻ, không cần kê đơn với hồ sơ an toàn truyền thống giúp cho việc bổ sung kê đơn dễ dàng và quản lý. Thậm chí sau khi gãy xương xảy ra, đó vẫn thường là viên thuốc bổ sung được kê đơn cho bệnh nhân, trái ngược với dược phẩm [49]. Trong khi, một phân tích tổng hợp gần đây tiếp tục hỗ trợ việc sử dụng canxi và vitamin D [50•], một số tài liệu hiện nay đã đặt câu hỏi về cả lượng canxi và hiệu quả của việc bổ sung, với một số thậm chí cho rằng vitamin D có thể là tất cả những gì cần thiết [51–53]. Các nghiên cứu khác cho thấy chỉ tăng một ít mật độ khoáng xương (bone mineral density - BMD) được ghi nhận với viên bổ sung canxi và điều đó không đủ ngăn chặn gãy xương [54, 55]. Các nhà nghiên cứu khác đặt ra câu hỏi về nguy cơ, cho rằng canxi không nên sử dụng thường xuyên vì các tác dụng phụ lên hệ tiêu hóa, thận và tim [56]. Với hầu hết các khuyến cáo về lượng dựa trên các nghiên cứu đã trải qua vài thập kỷ, có lẽ đây là thời điểm cần phải đánh giá lại vấn đề này.

Một nghiên cứu mới đây đã tạo ra mối liên hệ có ý nghĩa giữa viên bổ sung canxi và bệnh tim mạch (cardiovascular disease – CVD), đặc biệt là xơ vữa động mạch [57•]. Tuy nhiên, nghiên cứu thất bại trong việc xây dựng mối liên hệ giữa viên bổ sung canxi và nhồi máu cơ tim (myocardial infarction - MI) hoặc các biểu hiện lâm sàng bất lợi. Trong khi nghiên cứu đưa ra một vấn đề quan trọng để xem xét, hiện tại không có mối tương quan với kết quả lâm sàng bất lợi. Các nghiên cứu khác là cần thiết để tiếp cận tỉ số lợi ích-nguy cơ giữa khả năng nhồi máu cơ tim và gãy xương do loãng xương, với nhiều thất bại và chưa tìm được mối liên hệ [58–61]. Một trong các vấn đề chính với nghiên cứu liên quan với viên bổ sung canxi và xơ vữa động mạch là cách nó được trình bày đến cộng đồng. Một bài báo mới gần đây về nghiên cứu suy ra cộng đồng, cho rằng viên bổ sung có thể dẫn đến nhồi máu cơ tim - “heart attack” [62•]. Dựa trên tài liệu lúc trước về công bố thông tin cho công chúng và các phương pháp điều trị, điều này có thể dẫn đến giảm sự tuân thủ bổ sung viên canxi khi được kê toa và có thể hủy hoại mối quan hệ giữa thầy thuốc và bệnh nhân. Điều quan trọng là có thể giải quyết các vấn đề này với bệnh nhân để giúp giảm thiểu sự lo ngại và cải thiện sự tuân thủ điều trị, cũng như duy trì niềm tin ở bệnh nhân. Cần nên lưu ý rằng mối liên hệ giữa viên bổ sung và bệnh tim mạch đang gây tranh cãi, với Hiệp Hội Loãng Xương Quốc Gia và Hiệp Hội Tim Mạch Dự Phòng Hoa Kỳ gần đây đã đưa ra tuyên bố về vị trí chung và thông cáo báo chí về sự thiếu hụt bằng chứng giữa hai bên [63•].

 

Hành trình gần đây trong y khoa

Trong nhiều năm, điều trị đầu tay cho bệnh loãng xương vẫn là Bisphosphonates. Tuy nhiên, các biến chứng liên quan như hủy xương hàm, biến chứng ở ruột/thực quản, và gãy xương đùi không điển hình, kết hợp với phương pháp cần thiết để điều trị hiệu quả làm cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân trở nên khó khăn [16•, 3, 64–66]. Trong khi liều điều trị mới hơn, ít dùng hơn và phương pháp tiêm tĩnh mạch, cũng như cải thiện tác dụng phụ có thể làm tăng sự tuân thủ điều trị ở bệnh nhân nhưng kết quả vẫn còn tương đối thấp [67, 68, 5]. Chi phí vẫn là một vấn đề liên quan đến các phương pháp điều trị mới, với các thuốc có giá trị kinh tế hơn thường mang lại tác dụng phụ nhiều hơn và khó khăn hơn về liều điều trị sử dụng.

 

Teriparatide

Teriparatide, là một dạng tái tổ hợp của hormone tuyến cận giáp (parathyroid hormone - PTH), liên kết với các thụ thể PTH trên tạo cốt bào và sản sinh ra hiệu ứng đồng hóa. Teriparatide gần đây đã trở thành thuốc được lựa chọn để điều trị loãng xương cho nhiều bệnh nhân. Liều uống hằng ngày và liều tiêm cần thiết không mang lại sự cải thiện dễ sử dụng Bisphosphonates; tuy nhiên, tác dụng phụ lại rất ít. Chi phí vẫn là vấn đề chính, làm cho thuốc khó được kê đơn ở nhiều nơi. Forteo® (Eli Lilly, Indianapolis, IN), hiện tại có giá 3100 USD cho 4 tuần sử dụng (tháng 8 2016). Liệu pháp chuẩn là một liều tiêm mỗi ngày, và vì các ảnh hưởng sức khỏe lâu dài vẫn chưa biết đến nhiều, thuốc hiện không được chỉ định sử dụng quá 2 năm. Lưu ý, nhà chế thuốc, EliLilly (Indianapolis, IN), đã nâng giá của Forteo® lên 9 –15% hai lần mỗi năm trong 3 năm qua [69]. Với Teriparatide, hiện tại là loại thuốc đồng hóa duy nhất trên thị trường, sự khuyến khích sản xuất thuốc với giá cả phải chăng hơn có khả năng bị hạn chế. Thuốc chống chỉ định ở bệnh nhân với các bệnh như Paget’s hay tiền sử có di căn xương vì nguy cơ gia tăng ung thư xương, làm tệ hơn tình trạng di căn ở xương [70, 71]. Thuốc này hiện được chỉ định ở phụ nữ mãn kinh với tình trạng loãng xương và tăng nguy cơ gãy xương bị thất bại hoặc không đáp ứng được với các phương pháp trị loãng xương khác, bao gồm Bisphosphonates [20].

 

Abaloparatide

Abaloparatide là một loại thuốc vừa hoàn thành giai đoạn 3 thử nghiệm lâm sàng. Tác dụng của thuốc thông qua việc kích hoạt chọn lọc thụ thể hormone tuyến cận giáp loại 1. Thuốc có một liều hằng ngày; tuy nhiên, nó chỉ đồng hóa và không mang lại ảnh hưởng dị hóa nào mà Teriparatide có khả năng mang lại [72]. Trong một nghiên cứu gần đây, thuốc có hiệu quả hơn cả placebo và Teriparatide trong việc ngăn chặn gãy xương cột sống do loãng xương mới và có tỉ lệ tăng canxi máu thấp hơn khi so sánh với Teriparatide [73•]. Trong khi, chi phí điều trị thuốc không phù hợp, không có sẵn thuốc, sự sẵn có của thuốc có thể tạo ra thị trường cạnh tranh và giá cả phải chăng hơn.

 

Denosumab

Denosumab ức chế trực tiếp RANKL [74]. Thuốc chỉ ảnh hưởng đến hủy cốt bào. Denosumab được chứng mình có hiệu quả điều trị loãng xương và ngăn ngừa gãy xương do loãng xương [75, 20, 76]. Chỉ định của thuốc hiện tại bao gồm phụ nữ mãn kinh bị loãng xương, phụ nữ được điều trị bằng thuốc ức chế aromatase (ngăn chặn sự chuyển đổi androgens thành estrogens) cho điều trị ung thư vú với nguy cơ gãy xương gia tăng, nam giới bị loãng xương và có nguy cơ cao bị gãy xương khi đang điều trị ức chế androgen trong bệnh ung thư tiền liệt tuyến không di căn [20]. Một thử nghiệm gần đây cho thấy có giảm đáng kể gãy xương cột sống và ngoài cột sống và Denosumab có hiệu quả như Zolendronate [77, 78]. Denosumab được tiêm sáu tháng một lần, giúp cho việc tuân thủ điều trị của bệnh nhân trở nên dễ dàng hơn. Giống như Teriparatide, chi phí thuốc có thể cao, lên đến 1100 USD mỗi lần điều trị, tuy nhiên các chương trình hỗ trợ đã có sẵn. Trong khi thuốc có hiệu quả làm giảm nguy cơ gãy xương do loãng xương, nhưng lại cho thấy gia tăng nguy cơ nhiễm trùng [79•,80, 81]. Một biến chứng đáng lưu ý khác của Denosumab là có liên quan đến nguy cơ hoại tử xương hàm và có khả năng liên quan với gãy xương đùi không điển hình, một biến chứng thường liên hệ với việc sử dụng Bisphosphonates [80–83]. Điều này có thể giải thích bởi thực tế rằng trong khi cơ chế hoạt động của Denosumab và Bisphosphonates là khác nhau, nhưng chúng lại cùng ức chế hủy cốt bào. Sự kết hợp điều trị giữa Denosumab và Teriparatide được chứng minh giúp tăng mật độ khoáng xương đáng kể hơn sử dụng đơn độc [84–86]

         

Sàng lọc

Sàng lọc lâm sàng/cận lâm sàng

Ý tưởng sàng lọc trước các bệnh nhân có nguy cơ loãng xương thường được thảo luận. Nhiều căn bệnh khác có tỉ lệ mắc bệnh tương tự loãng xương có một số thử nghiệm lâm sàng và cận lâm sàng có sẵn để giúp hướng dẫn điều trị, tuy nhiên việc lựa chọn trước bệnh nhân thực hiện đo trên máy DXA hoặc dùng thuốc điều trị loãng xương thường bị giới hạn hoặc không được sử dụng đúng. Điểm số FRAX (https://www.shef.ac.uk), trong khi có một số hạn chế và có độ nhạy, độ đặc hiệu thấp hơn ở bệnh nhân trẻ [87], nó đã được xác nhận, có sẵn, và dễ dàng quản lý bệnh nhân. Tuy nhiên, việc sử dụng điểm số FRAX thực tế còn thấp, với 11.807 phép tính ở Mỹ mỗi 1 triệu dân hơn 50 tuổi [88]. Hơn nữa, việc sử dụng bất cứ phương pháp sàng lọc nào cho bệnh loãng xương thì cũng thấp hơn 27% người bệnh từ 65–79 tuổi, với tỉ lệ xấu đi ở cả bệnh nhân trẻ lẫn bệnh nhân già [89]. Việc sử dụng các phương pháp tầm soát ở lâm sàng có thể dễ dàng tăng lên ở các bác sĩ, với nhiều bảng câu hỏi khác nhau và các xét nghiệm có sẵn. Với nguy cơ giảm mật độ xương bắt đầu ở tuổi 50, nên cần bắt đầu tầm soát bệnh nhân ở tuổi 50 để tối ưu lợi ích và hiệu quả kinh tế sàng lọc và phòng ngừa gãy xương [90]. Trái ngược với chẩn đoán hình ảnh, được sử dụng để chẩn đoán loãng xương, theo truyền thống, phòng thí nghiệm được dùng để loại trừ các nguyên nhân thứ phát của bệnh, thiếu khả năng chẩn đoán xác định bệnh. Nhiều dấu ấn sinh học có tiềm năng đã được sử dụng, bao gồm đánh giá hormone tuyến giáp, cận giáp và testosterone. Hạ magie máu hiện được đánh giá như là một yếu tố nguy cơ có thể có ở bệnh loãng xương [91]. Các dấu ấn sinh học sản sinh ra trong quá trình tu sữa xương được sử dụng như một cách theo dõi điều trị loãng xương [92, 93]. Tuy nhiên, chủ đề vẫn còn gây tranh cải và sự tiêu chuẩn hóa các cấp độ dấu ấn sinh học trong phòng thí nghiệm, dấu ấn nào được sử dụng và khoảng thời gian theo dõi vẫn là vấn đề [94, 95]. Các dấu ấn sinh học đáng quan tâm khác có bản chất là di truyền. Những cuộc điều tra gần đây đã đánh giá mối liên quan giữa gen và sự đề kháng hay mẫn cảm của con người với bệnh loãng xương [96, 97].

 

Các phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán loãng xương thường dựa trên việc đo mật độ xương bằng máy DXA. Đây là phương pháp đo mật độ khoáng xương, vì sự hấp thụ tia X trực tiếp liên quan với lượng canxi có trong mô [98]. Trong khi, một thảo luận đầy đủ về máy DXA nằm ngoài phạm vi bài viết này, chẩn đoán dựa trên độ lệch chuẩn so với phụ nữ 30 tuổi bình thường. Một độ lệch chuẩn 2.5 hoặc lớn hơn, bên dưới mức bình thường xác định bệnh loãng xương có nguy cơ gãy xương toàn bộ (bảng 1). 

Một số khuyến cáo hiện tại cho việc kiểm tra mật độ khoáng xương, theo Lực Lượng Đặc Nhiệm Dịch Vụ Phòng Ngừa Hoa Kỳ (US Preventive Services Task Force), bao gồm việc xét nghiệm cho phụ nữ 65 tuổi hoặc hơn, hoặc những người 64 tuổi và có nguy cơ bằng với một người 65 tuổi. Có một số biến thể bởi nguồn xét nghiệm, nhưng hầu hết đồng ý ràng xét nghiệm ở phụ nữ 65 tuổi hoặc lớn hơn, và đàn ông hơn 70 tuổi là việc nên làm [99•]. Trong khi, giá trị T-score nền bình thường là dành cho phụ nữ, có các nghiên cứu cho rằng chỉ số này có thể sử dụng ở nam giới với hiệu quả như nhau [99, 100]. Một số hạn chế của kỹ thuật DXA đã được ghi nhận, bao gồm bệnh nhân bị gãy xương lúc trước, thoái hóa khớp, nhuyễn xương, cấy ghép kim loại, về việc thu thập và giải thích các kết quả [101, 98]. Thậm chí với các giới hạn ấy, DXA vẫn là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán bệnh loãng xương. Chụp cắt lớp vi tính định lượng (Quantitative computed tomography - QCT) đã khắc phục một số hạn chế trên, với sự loại trừ các vật kim loại, và có lợi ích là nghiên cứu duy nhất cung cấp phép đo tính được giá trị thật của mật độ xương [102, 103]. Tuy nhiên, lượng chiếu xạ sẽ cao hơn, chi phí tốn kém hơn, và kiểm soát chất lượng kém vì máy QCT phải được hiệu chuẩn để đo đạc. Một số phương pháp khác có sẵn, hầu hết sử dụng hình thức chụp X-quang hoặc CT scan. Gần đây, nhiều chứng cứ hỗ trợ cho việc sử dụng sóng siêu âm trong chẩn đoán loãng xương, mang lại lợi ích không tiếp xúc với tia xạ đã có sẵn để sử dụng, và có giá trị kinh tế việc thiết lập một văn phòng khám bệnh [103–106]. Tuy nhiên, kỹ thuật này lại không có hiệu quả kinh tế khi so sánh với DXA, và nó có thể phục vụ như một công phụ phù hợp cho việc sàng lọc bệnh nhân trước khi đo DXA hoặc ở những nơi không có máy DXA [103, 107]. Sự kết hợp của FRAX với siêu âm cho thấy khả năng trong cả việc chẩn đoán loãng xương và tránh dùng máy DXA, nhưng cần có các nghiên cứu để chứng minh thêm [104].

 

Tổng kết

Việc quản lý và hiểu biết về bệnh loãng xương đã có những bước tiến lớn trong những năm qua, nhưng vẫn còn một chặng đường dài để đi. Sàng lọc bệnh nhân, giáo dục và tuân thủ điều trị là tất cả lĩnh vực có thể cải thiện dễ dàng bởi các bác sĩ. Bệnh liên quan với nhiều chuyên khoa, và một đội ngũ tiếp cận với liên kết liên chuyên khoa là rất quan trọng. Sức khỏe xương vẫn là lĩnh vực y khoa với nhiều câu hỏi chưa có câu trả lời nhưng có thể dễ dàng khám phá. Sự phát triển của FLS và dịch vụ lão khoa chỉnh hình đã mang lại nhiều cải thiện trong việc chăm sóc bệnh nhân nói chung, nhưng mô hình phù hợp trong mỗi tình huống vẫn chưa được biết đến. Việc phát triển các phương pháp sàng lọc phổ biến khắp nơi và có giá trị kinh tế hơn, cũng như làm cho thuốc điều trị và tác dụng phụ được quản lý tốt hơn, sẽ là các vấn đề quan trọng trong tương lai. Khi sự hiểu biết của chúng ta về bệnh tật tăng lên, có lẽ vấn đề quan trọng nhất nằm ở mối quan hệ giữa bác sĩ và bệnh nhân. Việc nhận biết loãng xương và các yếu tố nguy cơ, cũng như duy trì một cuộc đối thoại mở với bệnh nhân, nên là điều ưu tiên của tất cả các bác sĩ. Quản lý kỳ vọng bệnh nhân và mức độ phong phú của thông tin sẵn có sẽ là một vấn đề quan trọng, đang tiếp diễn mà phần lớn thuộc về trách nhiệm các bác sĩ để không chỉ bắt đầu cuộc trò chuyện, mà còn xác định mức độ hiểu biết của bệnh nhân về loãng xương và tỉ lệ mắc bệnh, tỉ lệ tử vong liên quan.

 

Tài liệu tham khảo

30.Miller AN, Lake AF, Emory CL. Establishing a fracture liaison service: an orthopaedic approach. J Bone Joint Surg Am. 2015;97(8):675–81. doi:10.2106/jbjs.n.00957. Fracture Liaison Services are an important aspect of osteoporosis management with proven benefits to the patient. Article provides a potential model for success involving a coordinator, physician champion (supports an orthopaedic surgeon), and a nurse navigator.

31. Beaton DE, Sujic R, McIlroy Beaton K, Sale J, Elliot-Gibson V, Bogoch ER. Patient perceptions of the path to osteoporosis care following a fragility fracture. Qual Health Res. 2012;22(12):1647–58. doi:10.1177/1049732312457467.

32. Ruggiero C, Zampi E, Rinonapoli G, Baroni M, Serra R, Zengarini E, et al. Fracture prevention service to bridge the osteoporosis care gap. Clin Interv Aging. 2015;10:1035–42. doi:10.2147/cia.s76695.

33. Judge A, Javaid MK, Leal J, Hawley S, Drew S, Sheard S et al. Health Services and Delivery Research. Models of care for the delivery of secondary fracture prevention after hip fracture: a health service cost, clinical outcomes and cost-effectiveness study within a region of England. Southampton (UK): NIHR Journals Library Copyright (c) Queen’s Printer and Controller of HMSO

2016. This work was produced by Judge et al. under the terms of a commissioning contract issued by the Secretary of State for Health. This issue may be freely reproduced for the purposes of private research and study and extracts (or indeed, the full report) may be included in professional journals provided that suitable acknowledgement is made and the reproduction is not associated with any form of advertising. Applications for commercial reproduction should be addressed to: NIHR Journals Library, National Institute for Health Research, Evaluation, Trials and Studies Coordinating Centre, Alpha House, University of Southampton Science Park, Southampton SO16 7NS, UK.; 2016.

34. Ozalp B, Aspray TJ. Orthogeriatric medicine and fracture liaison going from strength to strength. Age Ageing. 2016;45(2):180–1.doi:10.1093/ageing/afw008.

35. Huntjens KM, van Geel TA, van den Bergh JP, van Helden S, Willems P, Winkens B, et al. Fracture liaison service: impact on subsequent nonvertebral fracture incidence and mortality. J Bone Joint Surg Am. 2014;96(4):e29. doi:10.2106/jbjs.l.00223.

36. Aizer J, Bolster MB. Fracture liaison services: promoting enhanced bone health care. Curr Rheumatol Rep. 2014;16(11):455. doi:10.1007/s11926-014-0455-2.

37. Eekman DA, van Helden SH, Huisman AM, Verhaar HJ, Bultink IE, Geusens PP, et al. Optimizing fracture prevention: the fracture liaison service, an observational study. Osteoporosis international:

a journal established as result of cooperation between the

European Foundation for Osteoporosis and the National

Osteoporosis Foundation of the USA. 2014;25(2):701–9. doi:10.

1007/s00198-013-2481-8.

38. Yates CJ, Chauchard MA, Liew D, Bucknill A, Wark JD. Bridging

the osteoporosis treatment gap: performance and costeffectiveness of a fracture liaison service. Journal of clinical densitometry: the official journal of the International Society for

Clinical Densitometry. 2015;18(2):150–6. doi:10.1016/j.jocd.

2015.01.003.

39. Fraser M. Using nurse-led liaison to prevent further fractures. Nurs

Times. 2014;110(27):12–4.

40. Yong JH, Masucci L, Hoch JS, Sujic R, Beaton D. Costeffectiveness of a fracture liaison service—a real-world evaluation

after 6 years of service provision. Osteoporosis international: a

journal established as result of cooperation between the

European Foundation for Osteoporosis and the National

Osteoporosis Foundation of the USA. 2016;27(1):231–40. doi:

10.1007/s00198-015-3280-1.

41. Henderson CY, Shanahan E, Butler A, Lenehan B, O’Connor

M, Lyons D, et al. Dedicated orthogeriatric service reduces

hip fracture mortality. Ir J Med Sci. 2016; doi:10.1007/

s11845-016-1453-3.

42. Wyller TB, Watne LO, Torbergsen A, Engedal K, Frihagen F,

Juliebo V, et al. The effect of a pre- and post-operative

orthogeriatric service on cognitive function in patients with hip

fracture. The protocol of the Oslo Orthogeriatrics Trial BMC geriatrics. 2012;12:36. doi:10.1186/1471-2318-12-36.

43. Grigoryan KV, Javedan H, Rudolph JL. Orthogeriatric care

models and outcomes in hip fracture patients: a systematic review

and meta-analysis. J Orthop Trauma. 2014;28(3):e49–55. doi:10.

1097/BOT.0b013e3182a5a045.

44. Leal J, Gray AM, Hawley S, Prieto-Alhambra D, Delmestri A,

Arden NK, et al. Cost-effectiveness of Orthogeriatric and fracture

liaison service models of Care for hip Fracture Patients: a

population-based study. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone

Miner Res. 2016; doi:10.1002/jbmr.2995.

45. Hawley S, Javaid MK, Prieto-Alhambra D, Lippett J, Sheard S,

Arden NK, et al. Clinical effectiveness of orthogeriatric and fracture liaison service models of care for hip fracture patients:

population-based longitudinal study. Age Ageing. 2016;45(2):

236–42. doi:10.1093/ageing/afv204.

46. Giles M, Van Der Kallen J, Parker V, Cooper K, Gill K, Ross L,

et al. A team approach: implementing a model of care for

preventing osteoporosis related fractures. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the

European Foundation for Osteoporosis and the National

Osteoporosis Foundation of the USA. 2011;22(8):2321–8. doi:

10.1007/s00198-010-1466-0.

47. Institute of Medicine Committee to Review Dietary Reference

Intakes for Vitamin D, Calcium. The National Academies

Collection: Reports funded by National Institutes of Health. In:

Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, editors. Dietary

Reference Intakes for Calcium and Vitamin D. Washington (DC):

National Academies Press (US) National Academy of Sciences.

2011.

48. Cosman F, de Beur SJ, LeBoff MS, Lewiecki EM, Tanner B,

Randall S, et al. Clinician’s guide to prevention and treatment of

osteoporosis. Osteoporosis international: a journal established as

result of cooperation between the European Foundation for

Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the

USA. 2014;25(10):2359–81. doi:10.1007/s00198-014-2794-2.

49. Pro-Risquez A, Harris SS, Song L, Rudicel S, Barnewolt B,

Dawson-Hughes B. Calcium supplement and osteoporosis medication use in women and men with recent fractures. Osteoporosis

international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the

National Osteoporosis Foundation of the USA. 2004;15(9):689–

94. doi:10.1007/s00198-004-1668-4.

50. Weaver CM, Alexander DD, Boushey CJ, Dawson-Hughes B,

Lappe JM, LeBoff MS, et al. Calcium plus vitamin D supplementation and risk of fractures: an updated meta-analysis from the

National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis international: a

journal established as result of cooperation between the European

Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis

Foundation of the USA. 2016;27(1):367–76. doi:10.1007/

s00198-015-3386-5. Meta-analysis supporting the continued

use of both Calcium and Vitamin D supplemenation.

51. Harvey NC, Biver E, Kaufman JM, Bauer J, Branco J, Brandi ML,

et al. The role of calcium supplementation in healthy musculoskeletal ageing : an expert consensus meeting of the European Society

for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis

and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) and the International

Foundation for Osteoporosis (IOF). Osteoporosis international: a

journal established as result of cooperation between the European

Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis

Foundation of the USA. 2016; doi:10.1007/s00198-016-3773-6.

52. Reid IR. Should we prescribe calcium supplements for osteoporosis prevention? Journal of bone metabolism. 2014;21(1):21–8.

doi:10.11005/jbm.2014.21.1.21.

53. Cesareo R, Iozzino M, D’Onofrio L, Terrinoni I, Maddaloni E,

Casini A, et al. Effectiveness and safety of calcium and vitamin D

treatment for postmenopausal osteoporosis. Minerva Endocrinol.

2015;40(3):231–7.

54. Tai V, Leung W, Grey A, Reid IR, Bolland MJ. Calcium intake

and bone mineral density: systematic review and meta-analysis.

BMJ (Clinical research ed). 2015;351:h4183. doi:10.1136/bmj.

h4183.

55. Bolland MJ, Leung W, Tai V, Bastin S, Gamble GD, Grey A, et al.

Calcium intake and risk of fracture: systematic review. BMJ

(Clinical research ed). 2015;351:h4580. doi:10.1136/bmj.h4580.

56. Reid IR, Bristow SM, Bolland MJ. Calcium supplements: benefits

and risks. J Intern Med. 2015;278(4):354–68. doi:10.1111/joim.

12394.

57.Anderson J, Kruszka B, Delany J, He K, Burke G, Alonso A et al.

Calcium Intake From Diet and Supplements and the Risk of Coronary Artery Calcification and its Progression Among Older

Adults: 10-Year Follow-Up of the Multi-Ethnic Study of

Atherosclerosis (MESA). Journal of the American Heart

Association. 2016; 5(10). Significant link between calcium

and atherosclerosis, but no link to MI.

58. Raffield LM, Agarwal S, Hsu FC, de Boer IH, Ix JH, Siscovick D,

et al. The association of calcium supplementation and incident

cardiovascular events in the multi-ethnic study of atherosclerosis

(MESA). Nutrition, metabolism, and cardiovascular diseases:

NMCD. 2016;26(10):899–907. doi:10.1016/j.numecd.2016.07.

007.

59. Avenell A, MacLennan GS, Jenkinson DJ, McPherson GC,

McDonald AM, Pant PR, et al. Long-term follow-up for mortality

and cancer in a randomized placebo-controlled trial of vitamin

D(3) and/or calcium (RECORD trial). J Clin Endocrinol Metab.

2012;97(2):614–22. doi:10.1210/jc.2011-1309.

60. Lewis JR, Calver J, Zhu K, Flicker L, Prince RL. Calcium supplementation and the risks of atherosclerotic vascular disease in older

women: results of a 5-year RCT and a 4.5-year follow-up. Journal

of bone and mineral research : the official journal of the American

Society for Bone and Mineral Research. 2011;26(1):35–41. doi:

10.1002/jbmr.176.

61. Chung M, Tang AM, Fu Z, Wang DD, Newberry SJ. Calcium

intake and cardiovascular disease risk: an updated systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2016;165(12):856–66.

doi:10.7326/m16-1165.

62. Pesce N. Calcium supplements could give you a heart attack. New

York Daily News. 2016. http://www.nydailynews.com/life-style/

health/calcium-supplements-give-heart-attack-article-1.2828098.

Recent news article discussing the link between calcium and

heart disease. A good representation of how medical research

can be presented to the public.

63.• Kopecky SL, Bauer DC, Gulati M, Nieves JW, Singer AJ, Toth

PP, et al. Lack of evidence linking calcium with or without vitamin

D supplementation to cardiovascular disease in generally healthy

adults: a clinical guideline from the National Osteoporosis

Foundation and the American Society for Preventive

Cardiology. Ann Intern Med. 2016;165(12):867–8. doi:10.7326/

m16-1743. Lack of evidence to link calcium supplementation

to cardiovascular disease.

64. Karlsson L, Lundkvist J, Psachoulia E, Intorcia M, Strom O.

Persistence with denosumab and persistence with oral

bisphosphonates for the treatment of postmenopausal osteoporosis: a retrospective, observational study, and a meta-analysis.

Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and

the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2015;26(10):

2401–11. doi:10.1007/s00198-015-3253-4.

65. van Boven JF, de Boer PT, Postma MJ, Vegter S. Persistence with

osteoporosis medication among newly-treated osteoporotic patients. J Bone Miner Metab. 2013;31(5):562–70. doi:10.1007/

s00774-013-0440-2.

66. Lee S, Glendenning P, Inderjeeth CA. Efficacy, side effects and

route of administration are more important than frequency of dosing of anti-osteoporosis treatments in determining patient adherence: a critical review of published articles from 1970 to 2009.

Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and

the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2011;22(3):

741–53. doi:10.1007/s00198-010-1335-x.

67. Kishimoto H, Maehara M. Compliance and persistence with daily,

weekly, and monthly bisphosphonates for osteoporosis in Japan:

analysis of data from the CISA. Arch Osteoporos. 2015;10:231.

doi:10.1007/s11657-015-0231-6.

68. Devine J, Trice S, Finney Z, Yarger S, Nwokeji E, Linton A, et al.

A retrospective analysis of extended-interval dosing and the

impact on bisphosphonate compliance in the US military health

system. Osteoporosis international: a journal established as result

of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis

and the National Osteoporosis Foundation of the USA.

2012;23(4):1415–24. doi:10.1007/s00198-011-1729-4.

69. Kolata G. Osteoporosis, a disease with few treatment options.

New York Times: May Soon Have One More; 2016.

70. Medical L. Forteo. http://www.forteo.com/?WT.srch=1&WT.mc_id=

frtodtcsem_ggl_br_br-dtcbrandcore_43700008875295794_e&srcid=

frtodtcsem_ggl_br_br-dtcbrandcore_43700008875295794_e&gclid=

CIrP9pH07NACFVMvgQodTnEDEQ#isi.

71. Chen YC, Sosnoski DM, Mastro AM. Breast cancer metastasis to

the bone: mechanisms of bone loss. Breast cancer research: BCR.

2010;12(6):215. doi:10.1186/bcr2781.

72. Isogai Y, Takao-Kawabata R, Takakura A, Sugimoto E, Nakazono

O, Ikegaki I, et al. Early effects of single and low-frequency repeated administration of teriparatide, hPTH(1-34), on bone formation and resorption in ovariectomized rats. Calcif Tissue Int.

2015;97(4):412–20. doi:10.1007/s00223-015-0026-1.

73.• Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA,

et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures

in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(7):722–33. doi:10.1001/jama.2016.

11136. Abaloparatide is a potentially new anabolic drug that

could provide an alternative to teriparatide, and has been

shown to be effective in preventing osteoporotic fractures.

74. Miller PD. A review of the efficacy and safety of denosumab in

postmenopausal women with osteoporosis. Therapeutic advances

in musculoskeletal disease. 2011;3(6):271–82. doi:10.1177/

1759720x11424220.

75. Papapoulos S, Lippuner K, Roux C, Lin CJ, Kendler DL,

Lewiecki EM, et al. The effect of 8 or 5 years of denosumab

treatment in postmenopausal women with osteoporosis: results

from the FREEDOM extension study. Osteoporosis international:

a journal established as result of cooperation between the

European Foundation for Osteoporosis and the National

Osteoporosis Foundation of the USA. 2015;26(12):2773–83.

doi:10.1007/s00198-015-3234-7.

76. Scott LJ. Denosumab: a review of its use in postmenopausal women with osteoporosis. Drugs Aging. 2014;31(7):555–76. doi:10.

1007/s40266-014-0191-3.

77. Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, Czerwinski E, Nedergaard

BS, Bolognese MA, et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral

bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3163–70.

doi:10.1210/jc.2016-1801.

78. Sheedy KC, Camara MI, Camacho PM. Comparison of the efficacy, adverse effects, and cost of zoledronic acid and denosumab

in the treatment of osteoporosis. Endocrine practice: official journal of the American College of Endocrinology and the American

Association of Clinical Endocrinologists. 2015;21(3):275–9. doi:

10.4158/ep14106.or.

79.• Zhou Z, Chen C, Zhang J, Ji X, Liu L, Zhang G, et al. Safety of

denosumab in postmenopausal women with osteoporosis or low

bone mineral density: a meta-analysis. Int J Clin Exp Pathol.

2014;7(5):2113–22. Denosumab significantly decreases the

risk of non-vertebral osteoporotic fractures, but was associated with a higher rate of infection.

80. Bone HG, Chapurlat R, Brandi ML, Brown JP, Czerwinski E,

Krieg MA, et al. The effect of three or six years of denosumab

exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results

from the FREEDOM extension. J Clin Endocrinol Metab.

2013;98(11):4483–92. doi:10.1210/jc.2013-1597.

81. Katsarelis H, Shah NP, Dhariwal DK, Pazianas M. Infection and

medication-related osteonecrosis of the jaw. J Dent Res.

2015;94(4):534–9. doi:10.1177/0022034515572021.

82. Farooki A, Fornier M, Boland P. Atypical femur fractures associated with use of bisphosphonates and denosumab. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical

Oncology. 2015;26(4):819–20. doi:10.1093/annonc/mdv014.

83. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung

AM, et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for

Bone and Mineral Research. Journal of bone and mineral research

: the official journal of the American Society for Bone and Mineral

Research. 2014;29(1):1–23. doi:10.1002/jbmr.1998.

84. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, Kumbhani R, Siwila-Sackman E,

McKay EA, et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA

study randomised trial. Lancet (London, England).

2013;382(9886):50–6. doi:10.1016/s0140-6736(13)60856-9.

85. Tsai JN, Uihlein AV, Burnett-Bowie SM, Neer RM, Derrico NP,

Lee H, et al. Effects of two years of teriparatide, denosumab, or

both on bone microarchitecture and strength (DATA-HRpQCT

study). J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2023–30. doi:10.

1210/jc.2016-1160.

86. Tsai JN, Uihlein AV, Burnett-Bowie SA, Neer RM, Zhu Y, Derrico

N, et al. Comparative effects of teriparatide, denosumab, and combination therapy on peripheral compartmental bone density,

microarchitecture, and estimated strength: the DATA-HRpQCT

study. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res.

2015;30(1):39–45. doi:10.1002/jbmr.2315.

87. Bansal S, Pecina JL, Merry SP, Kennel KA, Maxson J, Quigg S,

et al. US preventative services task force FRAX threshold has a

low sensitivity to detect osteoporosis in women ages 50-64 years.

Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and

the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2015;26(4):

1429–33. doi:10.1007/s00198-015-3026-0.

88. Kanis JA, Johansson H, Oden A, Cooper C, McCloskey EV. Worldwide uptake of FRAX. Arch Osteoporos. 2014;9:166. doi:10.1007/s11657-013-0166-8.

89. Gillespie CW, Morin PE. Trends and disparities in osteoporosis screening among women in the United States, 2008-2014: declines in utilization among women 50 to 64 years old and persistent underutilization among women 65 and older. Am J Med.2016; doi:10.1016/j.amjmed.2016.10.018.

90. Office of the Surgeon G. Reports of the Surgeon General. Bone Health and Osteoporosis: A Report of the Surgeon General. Rockville (MD): Office of the Surgeon General (US); 2004.

91. Zheng J, Mao X, Ling J, He Q, Quan J, Jiang H. Association between serum level of magnesium and postmenopausal osteoporosis: a meta-analysis. Biol Trace Elem Res. 2014;159(1–3):8–14. doi:10.1007/s12011-014-9961-3.

92. Naylor KE, Jacques RM, Paggiosi M, Gossiel F, Peel NF, McCloskey EV, et al. Response of bone turnover markers to three oral bisphosphonate therapies in postmenopausal osteoporosis: the TRIO study. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2016;27(1):21–31. doi:10.1007/s00198-015-3145-7.

93. Lee J, Vasikaran S. Current recommendations for laboratory testing and use of bone turnover markers in management of osteoporosis. Annals of laboratory medicine. 2012;32(2):105–12. doi:10.

3343/alm.2012.32.2.105.

94. Burch J, Rice S, Yang H, Neilson A, Stirk L, Francis R, et al. Systematic review of the use of bone turnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment: the secondary prevention of fractures, and primary prevention of fractures in highrisk groups. Health technology assessment (Winchester, England).2014;18(11):1–180. doi:10.3310/hta18110.

95. Cavalier E, Bergmann P, Bruyere O, Delanaye P, Durnez A, Devogelaer JP, et al. The role of biochemical of bone turnover markers in osteoporosis and metabolic bone disease: a consensus paper of the Belgian bone Club. Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2016;27(7):2181–95. doi:10.1007/s00198-016-3561-3.

96. Luo Y, Hu Z, Hao J, Jiang W, Shen J, Zhao J. Significant associations between the A163G and G1181C polymorphisms of the osteoprotegerin gene and risk of osteoporosis, especially in postmenopausal women: a meta-analysis. Genetic testing and molecular biomarkers. 2014;18(3):211–9. doi:10.1089/gtmb.2013.0420.

97. Yu KH, Tang J, Dai CQ, Yu Y, Hong JJ. COL1A1 gene -1997G/T polymorphism and risk of osteoporosis in postmenopausal women: a meta-analysis. Genetics and molecular research: GMR. 2015;14(3):10991–8. doi:10.4238/2015.September.21.11.

98. Kanis JA. Assessment of Osteoporosis at the Primary Health-Care Level. Technical Report. World Health Organization Collaborating Centre for Metabolic Bone Disease. In: University of Sheffield U, editor.: University of Sheffield; 2007.

99. Nordin C. Screening for osteoporosis: U.S. Preventive services task force recommendation statement. Ann Intern Med. 2011;155(4):276. doi:10.7326/0003-4819-155-4-201108160-00021. Current recommendations regarding Osteoporosis Screening, with USPSTF recommendations as well as recommendations of other entities and colleges like the National Osteoporosis Foundation.

100. Nayak S, Greenspan SL. Cost-effectiveness of osteoporosis screening strategies for men. J Bone Miner Res Off J Am Soc Bone Miner Res. 2016;31(6):1189–99. doi:10.1002/jbmr.2784.

101. Garg MK, Kharb S. Dual energy X-ray absorptiometry: pitfalls in measurement and interpretation of bone mineral density. Indian journal of endocrinology and metabolism. 2013;17(2):203–10. doi:10.4103/2230-8210.109659.

102. Link TM. Osteoporosis imaging: state of the art and advanced imaging. Radiology. 2012;263(1):3–17. doi:10.1148/radiol. 12110462.

103. Pisani P, Renna MD, Conversano F, Casciaro E, Muratore M, Quarta E, et al. Screening and early diagnosis of osteoporosis through X-ray and ultrasound based techniques. World journal of radiology. 2013;5(11):398–410. doi:10.4329/wjr.v5.i11.398.

104. Karjalainen JP, Riekkinen O, Toyras J, Jurvelin JS, Kroger H. New method for point-of-care osteoporosis screening and diagnostics. Osteoporos Int. 2016;27(3):971–7. doi:10.1007/s00198-015-3387-4.

105. Hoiberg MP, Rubin KH, Hermann AP, Brixen K, Abrahamsen B. Diagnostic devices for osteoporosis in the general population: a systematic review. Bone. 2016;92:58–69. doi:10.1016/j.bone.2016.08.011.

106. Chin KY, Ima-Nirwana S. Calcaneal quantitative ultrasound as a determinant of bone health status: what properties of bone does it reflect? Int J Med Sci. 2013;10(12):1778–83. doi:10.7150/ijms.6765.

107. Mueller D, Gandjour A. Cost effectiveness of ultrasound and bone densitometry for osteoporosis screening in post-menopausal women. Applied health economics and health policy. 2008;6(2–3):113–35. doi:10.2165/00148365-200806020-00004.

108. Lorentzon M, Cummings SR. Osteoporosis: the evolution of a diagnosis. J Intern Med. 2015;277(6):650–61. doi:10.1111/joim. 12369.